Mezcla CJC-1295 + Ipamorelin

Investigación y Estudios Clínicos

Mezcla CJC-1295 e Ipamorelin y Determinación de Vida Media

Se han realizado estudios clínicos en sujetos de prueba para determinar la vida media y los perfiles farmacocinéticos individuales de los dos péptidos. En un estudio de finales de la década de 1990,(6)se realizó un ensayo clínico en ocho sujetos de prueba masculinos con un diseño de escalada de concentración. El nivel de hormonas del crecimiento se monitorizó después de cada instancia de presentación del péptido. Al final del estudio, los investigadores sugirieron que hubo un solo episodio de liberación de hormona del crecimiento con el pico más alto a las 0.67 horas, después de lo cual hubo una disminución exponencial hasta concentraciones insignificantes del compuesto. Este estudio concluyó que el péptido Ipamorelin parecía exhibir una vida media corta de 2 horas, después de lo cual la acción potencial parece comenzar a disminuir.

CJC-1295, por el contrario, parece tener una vida media mucho más larga. Los investigadores comentan que una sola introducción del péptido puede regular al alza la producción de hormona del crecimiento por los somatotropos durante períodos prolongados de tiempo, contribuyendo así aparentemente 'a un aumento general en la secreción de [hormona del crecimiento] … en un 46%' y también potencialmente regulando al alza su principal mediador anabólico factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1) en un 45% en promedio.(7)Otra publicación también observa que CJC-1295 puede potencialmente regular al alza 'las concentraciones de [hormona del crecimiento] de 2 a 10 veces', y estima que la vida media del péptido oscila entre 5.8 y 8.1 días.(8)

Investigación General de la Mezcla CJC-1295 e Ipamorelin

En este estudio de principios de la década de 2000,(7)se realizó un ensayo clínico en sujetos de prueba masculinos de entre 20 y 40 años. Los sujetos de prueba se dividieron en dos grupos; a un grupo se le presentó el placebo y al otro el péptido. Se tomaron muestras de sangre de los sujetos una semana antes y después de la presentación del péptido CJC-1295 (y placebo) para controlar los niveles de pulsatilidad de la hormona del crecimiento. Al final del estudio, se sugirió que CJC-1295 contribuyó a un aumento de 7.5 veces en los niveles de pulsatilidad de la hormona del crecimiento en comparación con el del placebo. Además de afectar aparentemente la síntesis de la hormona del crecimiento, los científicos también sugieren que CJC-1295 puede interactuar con la supervivencia y proliferación de las células que la sintetizan: las células somatotropas en la glándula pituitaria anterior.(9)En un estudio sobre modelos murinos, los autores comentaron que 'CJC-1295 causó un aumento en el ARN total de la pituitaria y el ARNm de GH, lo que sugiere que se había producido la proliferación de células somatotropas, según lo confirmado por imágenes de inmunohistoquímica'.

Para ejercer estos efectos aparentes, CJC-1295 parece interactuar con sitios de unión específicos en la proteína receptora de GHRH, lo que lleva a cambios conformacionales en la estructura del receptor y potencialmente inicia una cascada de eventos moleculares. La unión parece activar proteínas de señalización intracelular que potencialmente actúan como interruptores moleculares.(10)Estas proteínas a menudo se denominan proteínas G, que, al activarse, podrían impulsar la generación de mensajeros secundarios como el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) o el trifosfato de inositol (IP3).(11)Los mensajeros secundarios como el AMPc pueden poner en marcha proteínas quinasas, enzimas que se cree alteran proteínas distintas. Estas quinasas poseen una capacidad moduladora para actividades celulares y pueden fosforilar reguladores de transcripción o proteínas que supervisan la modulación génica. Una vez fosforilados, estos reguladores de transcripción podrían migrar al núcleo de las células somatotropas, posiblemente impactando genes asociados con la formación de la hormona del crecimiento.(7)

Por otro lado, Ipamorelin parece interactuar con las células de la glándula pituitaria anterior a través del extremo N de GHS-R1a, que tiene sitios de unión que parecen reconocer secuencias específicas en el secretagogo. Cuando Ipamorelin se encuentra con este receptor, puede unirse de una manera no permanente a través de fuerzas como enlaces de hidrógeno y fuerzas entre moléculas llamadas fuerzas de van der Waals. Esta unión podría hacer que el receptor cambie su forma, lo que podría iniciar señales celulares, principalmente aquellas que involucran proteínas G. GHS-R1a podría trabajar con una parte específica de las proteínas G llamada Gαq/11.(12)Un proceso principal iniciado por GHS-R1a involucra una enzima llamada fosfolipasa C (PLC). Gαq/11 interactúa con PLC, que puede dividir una molécula similar a la grasa, fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2), en dos moléculas mensajeras: IP3 (Inositol trifosfato) y DAG (Diacilglicerol). IP3 parece unirse a lugares en una parte celular llamada retículo endoplásmico, causando la liberación de iones de calcio (Ca2+). Además, DAG podría activar una enzima llamada proteína quinasa C (PKC), que puede agregar grupos fosfato a otras moléculas de señalización. Todos estos pasos podrían terminar con la 'activación' de proteínas que ayudan a liberar la hormona del crecimiento de ciertas células en la glándula pituitaria.(13)

Mezcla CJC-1295 e Ipamorelin y Balance de Nitrógeno

La aparente acción sinérgica de CJC-1295 e Ipamorelin sobre la producción de hormona del crecimiento por las células somatotropas en la glándula pituitaria anterior parece resultar en un balance positivo de nitrógeno y un aumento potencial en la masa magra en modelos de prueba. En un estudio particular, los investigadores buscaron probar las capacidades metabólicas de Ipamorelin dentro del contexto de ciertos marcadores hepáticos relacionados con el procesamiento de alfa-amino-nitrógeno durante un catabolismo provocado artificialmente. El equipo evaluó la capacidad del hígado para producir urea-N (CUNS), una métrica potencial del procesamiento de nitrógeno dentro del hígado. Examinaron los niveles observables de ARN mensajero (ARNm) vinculados a enzimas del ciclo de la urea en el hígado, midieron el equilibrio general de nitrógeno y postularon las cantidades de nitrógeno en diferentes órganos. Se propuso que Ipamorelin podría haber llevado a una disminución del 20% en CUNS, en contraste con la condición catabólica que fue provocada artificialmente por los investigadores. Además, posiblemente podría haber disminuido la manifestación de enzimas del ciclo de la urea, restablecido el equilibrio de nitrógeno y teóricamente ajustado o mejorado los valores de nitrógeno en los órganos.(14)

Referencias

1. Raun K, Hansen BS, Johansen NL, Thøgersen H, Madsen K, Ankersen M, Andersen PH. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Eur J Endocrinol. 1998 Nov;139(5):552-61. doi: 10.1530/eje.0.1390552. PMID: 9849822. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9849822/
2. Lucie Jette et al, hGRF1-29-Albumin Bioconjugates Activate the GRF Receptor on the Anterior Pituitary in Rats: Identification of CJC-1295 as a Long Lasting GRF Analog, ResearchGate, January 2005.
3. Raun K, Hansen BS, Johansen NL, Thøgersen H, Madsen K, Ankersen M, Andersen PH. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Eur J Endocrinol. 1998 Nov;139(5):552-61. doi: 10.1530/eje.0.1390552. PMID: 9849822 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9849822/
4. The Discovery of Growth Hormone-Releasing Hormone: An Update https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1365-2826.2008.01740.x
5. Jetté, L., Léger, R., Thibaudeau, K., Benquet, C., Robitaille, M., Pellerin, I., Paradis, V., van Wyk, P., Pham, K., & Bridon, D. P. (2005). Human growth hormone-releasing factor (hGRF)1-29-albumin bioconjugates activate the GRF receptor on the anterior pituitary in rats: identification of CJC-1295 as a long-lasting GRF analog. Endocrinology, 146(7), 3052–3058. https://doi.org/10.1210/en.2004-1286
6. Gobburu JV, Agersø H, Jusko WJ, Ynddal L (September 1999). “Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of ipamorelin, a growth hormone releasing peptide, in human volunteers”. Pharmaceutical Research. 16 (9): 1412–6. doi:10.1023/A:1018955126402
7. Ionescu M, Frohman LA. Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Dec;91(12):4792-7. doi: 10.1210/jc.2006-1702. Epub 2006 Oct 3. PMID: 17018654. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17018654/
8. Teichman SL, Neale A, Lawrence B, Gagnon C, Castaigne JP, Frohman LA. Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Mar;91(3):799-805. doi: 10.1210/jc.2005-1536. Epub 2005 Dec 13. PMID: 16352683. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16352683/
9. Alba, M., Fintini, D., Sagazio, A., Lawrence, B., Castaigne, J. P., Frohman, L. A., & Salvatori, R. (2006). Once-daily administration of CJC-1295, a long-acting growth hormone-releasing hormone (GHRH) analog, normalizes growth in the GHRH knockout mouse. American journal of physiology. Endocrinology and metabolism, 291(6), E1290–E1294. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00201.2006
10. Martin, B., Lopez de Maturana, R., Brenneman, R., Walent, T., Mattson, M. P., & Maudsley, S. (2005). Class II G protein-coupled receptors and their ligands in neuronal function and protection. Neuromolecular medicine, 7(1-2), 3–36. https://doi.org/10.1385/nmm:7:1-2:003
11. Newton, A. C., Bootman, M. D., & Scott, J. D. (2016). Second Messengers. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 8(8), a005926. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a005926
12. Yin, Y., Li, Y., & Zhang, W. (2014). The growth hormone secretagogue receptor: its intracellular signaling and regulation. International journal of molecular sciences, 15(3), 4837–4855. https://doi.org/10.3390/ijmás15034837
13. Bill, C. A., & Vines, C. M. (2020). Phospholipase C. Advances in experimental medicine and biology, 1131, 215–242. https://doi.org/10.1007/978-3-030-12457-1_9
14. Aagaard, N. K., Grøfte, T., Greisen, J., Malmlöf, K., Johansen, P. B., Grønbaek, H., Ørskov, H., Tygstrup, N., & Vilstrup, H. (2009). Growth hormone and growth hormone secretagogue effects on nitrogen balance and urea synthesis in steroid treated rats. Growth hormone & IGF research : official journal of the Growth Hormone Research Society and the International IGF Research Society, 19(5), 426–431. https://doi.org/10.1016/j.ghir.2009.01.001