En la última década, una familia de moléculas conocidas como agonistas del receptor de incretinas transformó por completo la investigación en metabolismo, control glucémico y regulación del peso corporal. Lo que empezó como una línea de fármacos para la diabetes tipo 2 terminó abriendo un campo entero de estudio sobre cómo el cuerpo regula el hambre, la saciedad y el gasto energético.
Este artículo explica, de forma clara y basada en evidencia publicada, qué son las incretinas, cómo funcionan estas moléculas y qué ha mostrado la investigación clínica sobre las tres generaciones de agonistas: los de un solo receptor (GLP-1), los duales (GIP/GLP-1) y los triples (GIP/GLP-1/glucagón).
¿Qué son las incretinas?
Las incretinas son hormonas que el intestino libera cuando comemos. Su función es avisarle al páncreas que se aproxima un aporte de nutrientes, para que anticipe la respuesta de insulina. Las dos principales son:
- GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1)
- GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa)
A este fenómeno —que una comida oral produzca mayor secreción de insulina que la misma cantidad de glucosa administrada por vía intravenosa— se le llama "efecto incretina". Las moléculas de esta clase farmacológica imitan o amplifican esa señal natural.
Mecanismo de acción del GLP-1
El GLP-1 actúa por varias vías simultáneas:
- Secreción de insulina dependiente de glucosa: estimula la liberación de insulina solo cuando la glucosa está elevada, lo que reduce el riesgo de hipoglucemia frente a otros mecanismos.
- Supresión del glucagón: disminuye la hormona que eleva la glucosa hepática.
- Enlentecimiento del vaciamiento gástrico: los alimentos permanecen más tiempo en el estómago, prolongando la saciedad.
- Acción central sobre el apetito: actúa en regiones del cerebro que regulan el hambre y la saciedad, reduciendo la ingesta.
Esta combinación explica por qué los agonistas de GLP-1, estudiados inicialmente para la diabetes, mostraron después efectos marcados sobre el peso corporal.
El papel del GIP
El GIP es la otra hormona incretina principal. Su rol en el metabolismo energético es más complejo y todavía objeto de investigación activa: participa en la señalización de la insulina, en el manejo de los lípidos y, según los estudios, potencia los efectos del GLP-1 cuando ambos receptores se activan a la vez. Esta observación fue la base para desarrollar los agonistas duales GIP/GLP-1.
Agonismo del receptor de glucagón y agonistas triples
La tercera generación añade la activación del receptor de glucagón. Aunque el glucagón suele asociarse con el aumento de glucosa, su agonismo controlado se asocia en la investigación con un incremento del gasto energético y con efectos sobre el metabolismo hepático, incluyendo la reducción de grasa en el hígado. Un agonista triple (GIP + GLP-1 + glucagón) busca combinar la supresión del apetito con un mayor gasto calórico. Es la frontera actual de la investigación en este campo.
La investigación en agonistas múltiples parte de una idea simple: cuantos más receptores relevantes se activen de forma coordinada, mayor puede ser el efecto sobre la regulación del peso y el metabolismo.
Evidencia clínica
A continuación se resumen los datos de reducción de peso corporal reportados en los ensayos clínicos publicados de mayor relevancia para cada generación de agonistas.
Semaglutida
Mono-agonista GLP-1 · Referencia de clase
~15 %
reducción media del peso corporal a 68 semanas (STEP 1, Wilding et al., NEJM 2021)
Aprobada para uso humano en múltiples jurisdicciones.
Tirzepatida
Dual GIP/GLP-1 · Fase 3 publicada
~20,9 %
reducción media del peso corporal a 72 semanas (SURMOUNT-1, Jastreboff et al., NEJM 2022)
Aprobada para uso humano en EE. UU., UE y Japón.
Retatrutida
Triple GIP/GLP-1/glucagón · Fase 2 publicada
~24,2 %
reducción media del peso corporal a 48 semanas, dosis 12 mg (Jastreboff et al., NEJM 2023)
Compuesto en investigación (fase 3 en curso). Sin aprobación para uso humano en ningún país.
Semaglutida (referencia de la clase GLP-1)
En el ensayo STEP 1, la semaglutida subcutánea de 2,4 mg semanales produjo una reducción media del peso corporal cercana al 15 % a las 68 semanas en adultos con sobrepeso u obesidad sin diabetes, frente a alrededor del 2–3 % con placebo (Wilding et al., NEJM 2021). Es el punto de referencia contra el cual se comparan las moléculas más nuevas.
Tirzepatida (agonista dual GIP/GLP-1)
En el ensayo de fase 3 SURMOUNT-1, la tirzepatida de 15 mg semanales produjo una reducción media del peso corporal de aproximadamente 20,9 % a las 72 semanas en adultos con obesidad sin diabetes, frente a cerca del 3 % con placebo (Jastreboff et al., NEJM 2022). En diabetes tipo 2, el ensayo SURPASS-2 la comparó directamente con semaglutida (Frías et al., NEJM 2021). La tirzepatida cuenta con aprobación regulatoria para uso humano en varios países (por ejemplo, Estados Unidos, la Unión Europea y Japón) bajo las marcas Mounjaro (diabetes tipo 2) y Zepbound (manejo del peso).
Retatrutida (agonista triple GIP/GLP-1/glucagón)
En el ensayo de fase 2 (Jastreboff et al., NEJM 2023), la retatrutida se evaluó en 338 adultos con obesidad sin diabetes, en dosis de 1 a 12 mg semanales. En el grupo de 12 mg, la reducción media del peso corporal fue de aproximadamente 24,2 % a las 48 semanas, con una reducción de la grasa hepática cercana al 86 % en ese subgrupo. Es importante subrayar que la retatrutida es un compuesto en investigación (fase 3 en curso) y, a la fecha de este artículo, no cuenta con aprobación para uso humano en ningún país. Los datos citados provienen exclusivamente de ensayos clínicos controlados.
Perfil de seguridad, efectos adversos y contraindicaciones
Los efectos adversos más frecuentes de toda esta clase son gastrointestinales: náuseas, vómito, diarrea y estreñimiento, generalmente leves a moderados y más comunes durante la fase de escalamiento de dosis en los ensayos.
Consideraciones de seguridad reportadas en la literatura y en la información de prescripción de los productos aprobados:
- Contraindicación en personas con antecedente personal o familiar de carcinoma medular de tiroides o de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2), por hallazgos de tumores de células C tiroideas en roedores.
- Precaución ante antecedentes de pancreatitis.
- Vigilancia de enfermedad vesicular, deshidratación y función renal en contexto de vómito o diarrea.
- Seguridad no establecida en embarazo y lactancia.
- Los compuestos en investigación (como la retatrutida) tienen un perfil de seguridad a largo plazo aún no caracterizado por completo.
Estatus regulatorio en Colombia
En Colombia, la comercialización y el uso humano de cualquier preparación farmacéutica requiere registro sanitario del INVIMA y prescripción médica. La clasificación regulatoria depende del destino real de uso, no de la etiqueta del producto. Para conocer el estado vigente de registro de un principio activo específico, debe consultarse directamente el sistema de consulta de registros sanitarios del INVIMA. La retatrutida no cuenta con aprobación para uso humano en ninguna jurisdicción.
Nota importante
Referencias
- Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity (STEP 1). N Engl J Med. 2021;384(11):989-1002.
- Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SURPASS-2). N Engl J Med. 2021;385(6):503-515.
- Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity (SURMOUNT-1). N Engl J Med. 2022;387(3):205-216.
- Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: from discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. 2022;34(9):1234-1247.
- Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity — a phase 2 trial. N Engl J Med. 2023;389(6):514-526. doi:10.1056/NEJMoa2301972.
¿Tienes dudas sobre el contenido científico de este artículo? Escríbenos tus preguntas.